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Sildenafil (Viagra®)
Frankfurt, 8. Juni - Sildenafil ist seit März 1998 in den USA und in der Schweiz unter dem Handelsnamen Viagra â zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (Impotenz; Abkürzung: ED) zugelassen. Die Substanz wirkt über eine Hemmung der Phosphodiesterase-5 und ist das erste Medikament, mit dem bei den meisten ED-Patienten eine Erektion erreicht und für die Dauer eines Geschlechtsverkehr aufrechterhalten wird (69% vs. 22% nach Plazebo in einer kürzlich veröffentlichten Studie). Sildenafil hat im Gegensatz zu den bisher eingesetzten therapeutischen Maßnahmen den Vorteil, daß es nur wirkt, wenn der Patient sexuell erregt ist. Ausmaß und Dauer einer Erektion hängen von der Bilanz aus Blutzufluß und Blutabfluß in den Penisschwellkörpern ab. Die Blutzufuhr wird durch ringförmige Muskeln in der Arterienwand des Corpus cavernosum gesteuert. Diese sind im nichterigierten Zustand angespannt und verschließen die Gefäßlumina. Eine sexuelle Erregung führt in diesen Muskelzellen zur Bildung von cGMP (zyklisches Guanosinmonophosphat), das die Muskeln entspannt und den Gefäßquerschnitt vergrößert: arterielles Blut strömt in die Schwellkörper. Molekularer Gegenspieler des cGMP ist das Enzym Phosphodiesterase-5 (PD-5), das cGMP spaltet. Sildenafil blockiert PD-5 und sorgt dafür, daß auch geringe Mengen von cGMP zu einer vollständigen Entspannung der Arterienmuskeln und zu einer Erektion führen. Sildenafil senkt den Blutdruck und darf daher nicht gleichzeitig mit nitrathaltigen Medikamenten eingenommen werden. Ältere Patienten mit koronarer Herzkrankheit sind durch die körperliche Anstrengung bei wiedergewonnener sexueller Potenz potentiell gefährdet. Bei einigen Medikamenten, die in der Behandlung der HIV-Infektion und ihrer Komplikationen eingesetzt werden, sind Wechselwirkungen zu erwarten (siehe unten). Þ Handelsname, Zubereitung: Viagra. Tabletten zu 25, 50 und 100 mg. Þ Pharmakokinetik: Bioverfügbarkeit von 40%. Schnelle Resorption nach oraler Gabe, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) im Nüchternzustand nach 30 bis 120 Minuten (median 60 Minuten). Eine fetthaltige Mahlzeit verzögert den Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration um etwa 60 Minuten und führt zu einer leichten Reduktion der Cmax. Plasmaeiweißbindung 96%. Sildenafil wird in der Leber vorwiegend durch Cytochrom 450 3A4 metabolisiert. Ausscheidung zu 80% im Stuhl, zu 13% im Urin. Die terminale Halbwertzeit beträgt etwa 4 Stunden. Patienten, die älter als 65 Jahre sind, hatten in den bislang durchgeführten Studien eine um 40% höhere freie Plasmakonzentration als Patienten unter 45. Patienten mit einer Kreatininclearance von weniger als 30 mL/min hatten im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionstörung bei vergleichbarer Cmax eine um das Zweifache erhöhte AUC (Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve). Bei Patienten mit einer Leberinsuffizienz (Stadium Child-Pugh A und B) ist die Metabolisierung von Sildenafil reduziert. Die AUC ist um etwa 100%, die Cmax um 50% erhöht. Sildenafil senkt den Blutdruck auch bei gesunden Probanden um etwa 10 mm Hg. Daher ist die gleichzeitige Einnahme von nitrathaltigen Medikamenten (z. B. Isosorbiddinitrat, Isosorbid-5-Mononitrat, Glyceroltrinitrat) kontraindiziert! Kontraindiziert ist aus den gleichen Gründen auch die gleichzeitige Einnahme von Sildenafil und sogenannten 'Popper'-Präparaten. Vorsicht bei Patienten mit Blutgerinnungsstörungen, da Sildenafil möglicherweise die Thrombozytenaggregationsfähigkeit beeinflussen kann. Þ Wechselwirkungen: Da Sildenafil in der Leber durch die mikrosomalen Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 abgebaut wird, sind eine Reihe von Wechselwirkungen mit Medikamenten zu erwarten, die bei der Behandlung der HIV-Infektion und ihrer Komplikationen eingesetzt werden. Die folgenden Substanzen interferieren mit der Wirkung der oben genannten Enzyme und können daher zu einem langsameren Abbau und höheren Plasmaspiegeln von Sildenafil führen: - Cimetidin: Anstieg der Sildenafil-Plasmakonzentration um 56%
- Erythromycin: 182%iger Anstieg der AUC von Sildenafil
- Ritonavir , Delavirdin , Ketoconazol und Itraconazol führen vermutlich zu noch stärkeren Anstiegen der Plasmakonzentration von Sildenafil
In all diesen Fällen erscheint eine Einstiegsdosierung von 25 mg ratsam. Medikamente, die die Wirkung der oben erwähnten Enzyme verstärken, können zu einem schnelleren Abbau und daher niedrigeren Plasmaspiegeln von Sildenafil führen. Eine solche Wirkung ist von Rifampicin und - in vermutlich geringerem Maße - auch von Rifabutin zu erwarten.bei Die folgenden Medikamente scheinen keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Sildenafil zu haben: Tolbutamid, Marcumar, trizyklische Antidepressiva, Thiazide, ACE-Hemmer, Kalzium-Antagonisten. Dosierung: Einmal 50 mg Sildenafil eine Stunde vor dem Geschlechtsverkehr. Sildenafil sollte nicht häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden. In Abhängigkeit von Wirkung und Nebenwirkungen kann die Dosis auf auf 100 mg erhöht oder auf 25 mg reduziert werden. Wie eingang beschrieben, ist in den folgenden Situationen mit erhöhten Sildenafil-Plasma zu rechnen: - Alter > 65 Jahre
- Leberzirrhose
- Nierenfunktionseinschränkung
- Comedikation mit P450 3A4-Inhibitoren (Ketokonazol, Itraconazol, Erythromycin, Ritonavir)
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